溃疡病穿孔时的症状与急性胰腺炎、急性阑尾炎以及急性胆囊炎、胆石症等有些相似，容易互相混淆，因此必须加以鉴别。
(1)急性胰腺炎：溃疡穿孔多有溃疡病史，而急性胰腺炎多因进食油腻食物过多、酗酒或胆道疾患史；溃疡穿孔男性明显多于女性，而急性胰腺炎中年人多，女性多于男性；溃疡穿孔腹痛呈持续性，程度剧烈且迅速波及全腹，有腹肌强直现象；而急性胰腺炎多为中上腹剧痛，呈带状分布，且疼痛可放射至腰部及左肩背，但无腹肌强直现象，溃疡穿孔X线检查多有膈下游离气体，而急性胰腺炎则元气腹；溃疡穿孔白细胞增高明显，血尿淀粉酶不升高或仅轻度升高，而急性胰腺炎可见轻度黄疽，白细胞增高，血尿胰淀粉酶明显升高。
(2)急性阑尾炎：腹痛程度比溃疡穿孔轻。起病时．疼痛常位于上腹部，肌肉紧张度较轻，以下压痛点局限于右下腹。但阑尾炎穿孔时疼痛与腹部体征显著。白细胞增高。X线检查无脂下游离气体。厢下游离气体以及肩背反射痛是鉴别的要点。
(3)急性胆囊炎、胆石症：多见于中年以上、体形肥胖者，女性(尤其是生育过的女性)。腹痛、肌紧张及压痛局限于右上腹及剑突下。腹痛多呈阵发性绞痛。有时可见黄疽、白细胞增高，X线检查元气腹，B超检查、胆囊造影有结石或炎症改变。
(4)肠系膜血栓形成：溃疡病穿孔多有溃疡病史，而肠系膜血栓形成患者多见有心血管病；溃疡穿孔为剧烈的持续性上腹痛，并迅速波及全腹，有腹肌强直现象；而肠系膜血栓形成腹痛位于脐周，无腹肌强直；溃疡穿孔可伴有恶心呕吐；而肠系膜血栓形成则常见腹泻血样便。
(5)绞窄性肠梗阻：突发性腹绞痛，呈持续性。伴有明显的腹胀、恶心、呕吐，严重的可出现呕血、便血。早期出现休克，有明显的腹膜刺激征，肠鸣音由亢进转为消失。腹部X线见有液平面及膨胀突出的孤立肠拌或小肠移位。
(6)腹主动脉瘤破裂：突发性中腹、后背痛，多伴有晕原，早期出现低血压及休克，病情发展疾速，预后差。
此外，溃疡急性穿孔还须与肾绞痛、子宫外孕破裂、卵巢囊肿蒂扭转、心肌梗塞等相鉴别。
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