不能切除肝癌的缩小后切除研究进展 

　　不能切除肝癌的缩小后切除是近年来肝癌临床研究重大进展之一，可提高手术切除率和生存率，其意义是使部分无根治希望的中晚期肝癌获得切除或根治。

　　大多数肝癌病人确诊时已属中晚期，手术切除率低，绝大多数病人失去手术切除机会，而其中一部分病人如经积极治疗可以缩小后获得二期切除。余业勤等［1］1983年首先报道了3例大肝癌的分阶段治疗，1987年 sitzmann等［2］报道导向治疗缩小后7例切除，杨甲梅等［3］报道73例二期切除五年生存率60％，陈孝平等［4］报道56例五年生存率为28.8％。说明不能切除肝癌经综合治疗缩小后切除的新概念及疗效逐渐被人们所认识。

　　一、二期切除的依据

　　以往，原发性肝癌在确诊后非手术治疗患者中位生存期仅2.5月，预后极差［3］。迄今肝癌的治疗仍以手术为首选，尽管现代诊断技术不断进步，肝癌的手术探查率仅有69％，能切除者25％，其中真正根治性切除只有10～12％［5］。即使幸获切除者复发率高达70～90％，原因为：①肝癌可呈多中心发生；②许多病人手术时实际上已有肝内播散，只不过没有发现而已；③大多数肿瘤无完整包膜甚至无包膜，手术中难以避免对肿瘤的挤压，使癌细胞进入门静脉系统发生转移，即使 tACE后肿瘤缩小切除标本中70～89％找到残癌细胞，对子瘤和门静脉栓无杀伤作用，亦是日后复发和转移的根源。谭云山等［6］报道15例经 tACE二期切除标本中有9例在包膜外1.5～2cm非癌肝组织区内散在米粒至黄豆大灰色结节，14例见门静脉癌栓，10例见有多中心癌灶发生，镜下门静脉癌栓的发生率高达90％。迄今对较大肝癌而言，无论何种非手术治疗均难以达到彻底消灭肿瘤的效果，因此消灭残癌，预防复发是肝癌治疗的突出问题，有必要进行二期切除。

　　二、第一步治疗———缩小疗法至为关键

　　并非所有中晚期肝癌经第一步治疗均能获得二步切除。汤钊猷等报道1960～1994年663例手术证实不能切除的肝癌中有72例作二期切除，中位直径由10cm缩小至5cm。 sitzmann等报道导向治疗105例有7例缩小后切除。作者对43例大肝癌放疗后7例获二步切除。切除率不高，与病人的选择和第一步即由“大变小”的治疗方法及效果有密切关系。目前常用的缩小疗法有多种，但对选择哪些方法，如何组配综合治疗，目前尚无统一认识，以经肝动脉介入治疗较多。

　　肝动脉插管化疗栓塞：剖腹直视下置管法［4，6］和 seldinger技术［7］，常用药物5-FU、 pDD或卡铂、 mMC、 aDM等，栓塞剂多用碘化油、明胶海绵及化疗药物微球等。

　　门静脉栓塞：右下腹小切口经回肠末端的系膜静脉插入5号动脉导管，在 x线电视监视下，选择性插管至病变区域门静脉支注入栓塞剂，藉以杀灭周围部分癌细胞，减少癌细胞沿门静脉扩散。

　　超分割放疗与化疗交替方案［8］：超分割放疗即相对集中时间内给以每日二次局部放疗，然后与肝动脉插管化疗药物交替使用，能发挥放疗和化疗的作用，杀灭较多的肿瘤细胞。

　　导向治疗：汤钊猷应用131I-抗人肝癌铁蛋白抗体与131I-抗人肝癌单抗肝动脉内给药治疗75例，使其中30例肿瘤缩小获切除。

　　60Co全肝移动条野照射、缩野技术和分段放疗方案：［9］已有结论全肝放疗耐受量仅30～35Gy。肝脏是一个血液丰富，代谢机能旺盛，并含有丰富酶类的器官，高剂量的连续放射容易造成肝细胞的损伤，所以分段放疗在肝癌的放疗中应予以重视，可将全疗程分为2～3段，每段间休息2周左右，使正常肝脏有充分的增殖和修复时间，以利肝功能的代偿，提高放射耐受量。全肝移动条野放射优点　是照射范围大，剂量均匀，生物效应高，而每日仅照射部分肝脏，使未照射部分肝脏得以修复放射损伤，可减轻放射反应，提高正常肝细胞的放射耐受性。当全肝移动条照射 mTD18～35Gy，肝内亚临床病灶受到射杀。随着肿瘤缩小，再缩野对准靶区加大放射至 mTD50～60Gy，加强局部控制以杀灭较多癌细胞，使大肝癌缩小，为手术创造条件。适应症为全身情况能耐受放疗，肝功能基本正常，无黄疸、腹水和严重肝硬化，肿瘤局限于肝内，无远处转移的Ⅱ期肝癌。

　　三、二期切除的指征和时机

　　二期切除的指征［4］：①肿瘤直径缩小到原来体积的50％以上；②肝功能明显好转，白／球蛋白比例正常；③患者一般情况好转，综合治疗的副反应消失；④ aFP阳性者， aFP值显著下降；⑤影象学提示肿瘤切除已无技术困难者。

　　关于 tACE的次数以及治疗间隔时间多少再作手术为宜，目前尚无统一意见，最佳时机应为肝癌缩小到最大限度和病人身体状况已恢复。汤钊猷等报道二次手术间隔2～16月，中位时间5月，陈孝平等［4］等主张 tACE二次为宜，末次 tACE至手术间隔期7～2天，平均78.5天，郑作深等［9］探索全肝移动条照射18～35Gy，分段休息并缩野照射至 mTD50～60Gy，放疗结束后3～4周进行二步切除是适宜，手术过程顺利。

　　影响疗效的因素：二期切除通常为局部不规则切除，其原因由于第一次手术时曾解剖肝门，经过插管化疗栓塞，肿瘤局部往往因炎症、坏死、水肿造成肝周组织粘连，加上栓塞后肝功能受损、凝血机能差，手术分离和切肝时较多出血，难度增大，手术费时。陈孝平等报道56例 tACE后手术中，第一肝门均有不同程度粘连，胆囊壁增厚，胆囊缩小，其中7例胆囊壁有片状坏死，肝十二指肠韧带不同程度增厚，肝动脉搏动减弱或消失。膈面肝包膜与膈肌广泛粘连27例，肿瘤与膈肌紧密粘连者10例，11例明显脂肪肝；强调指出肝脏周围组织粘连严重，胆囊缩小，胆囊壁增厚，肝十二指肠韧带增厚及肝固有动脉搏动减弱或消失等变化，以及肝脏有明显脂肪变表现者，均发生在经 tACE治疗二次或二次以上者，这些变化无疑使手术的难度增加，并会导致无肿瘤区域的肝实质损害，影响患者对手术的耐受力和术后恢复，因此认为术前， tACE不超过二次。当前值得注意的是治疗过度———治疗的间隔过短和剂量过大。

　　目前 tACE已相当普及，但对大结节、有卫星灶及薄包膜的肝癌，有门静脉癌栓者效果不佳。值得指出： tACE有效但损肝，不少报道 tACE后肝硬化加重、肝功能损害，对能切除肝癌术前， tACE可提高近期疗效而降低远期疗效，而 tACE后二步切除，较易并发严重肝功能不全，其发生率为33.3％。

　　几乎所有患者在 tACE后都出现“栓塞后综合症”，其症状出现的严重程度因人而异，其胃肠道粘膜并发症达27～45％，最严重的并发症为肝功能衰竭和非靶器官的栓塞如胆囊动脉、脾动脉或肺动脉栓塞，而严重并发症的死亡率高达15％，明显高于肝动脉结扎2.9％的手术死亡率。临床上常见肝癌 tACE后很快出现肝外转移，发生率为29.9％，而未开展 tACE前仅为14.4％，尤以肺转移多见，以及肝内门静脉癌栓发生早且发生率高，这可能是肝动脉高流量和高压血流通过病理性动-静脉分流向门静脉，肺静脉冲刷的结果。

　　近年研究发现58％肝癌结节具有肝动脉和门静脉双重血供，如单纯追求改良肝动脉途径治疗，其前景是有限的。因此， pVE可干扰肿瘤周边血供防止癌细胞向周围扩散，已有肝动脉、门静脉双路插管化疗取得疗效的报道，其并发症发生率38.5％，而上消化道出血和肝功能衰竭是最常见、最危险的并发症。此外，术后病人一般情况恢复很慢，认为 pVE尚需进一步研究，不应作为常规处理。

　　郑作深等探索应用全肝移动条野照射，缩野技术和分段放疗治疗43例大肝癌，15例缩小可手术，其中7例接受二步切除，中位直径由13cm缩小至8cm，手术简化，过程顺利，未见术后出血、胆瘘或肝衰等并发症；其中 cT示肝门淋巴结转移，癌旁多个子灶1～3cm各1例，经放疗后均消失，提示本方案不但使巨大肝癌缩小，还能杀灭癌旁子灶的优点，随访生存1年以上6例，3年以上5例，5年以上3例，10年以上1例，初步结果令人瞩目。迄今为止，根据临床资料和影象学检查，测估肿瘤体积超过50％的肝体积而判断为不能切除大肝癌，首先经60Co全肝移动条野照射、缩野技术和分段放疗，待肿瘤缩小后切除的二步治疗方案尚属首次报道，值得进一步研究。

　　总之，由于新技术、新理论与新概念的进步，推动了不能切除肝癌综合治疗缩小后切除仍有很大潜力，继续推广和深入研究，将会有重要的理论意义和社会效应。